【2016-09-19糖小护讯】在2型糖尿病（T2DM）治疗领域，降糖药物心血管结局研究（CVOT）可谓是万众瞩目的焦点所在，而胰高糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂无疑是今年的最大亮点！LEADER余音未了，SUSTAIN 6再传捷报！2016年9月16日，EASD年会公布了SUSTAIN 6研究结果（NEJM同期发表），证实新型长效GLP-1受体激动剂semaglutide可显著降低T2DM患者心血管风险，这使其成为继利拉鲁肽之后被证实具有心血管获益的第二个GLP-1受体激动剂。

在SUSTAIN6研究专场发布会上，英国莱斯特大学医院Melanie J. Davies教授担任主席，多名主要研究者发表精彩报告，首次详细介绍了研究设计、心血管结局、临床及代谢结局和安全性结果，并对semaglutide的临床应用前景进行了热烈讨论。现将精华内容摘编如下，与读者共享。

研究设计及患者基线特征

首先，加拿大多伦多大学Lawrence Leiter教授介绍了SUSTAIN 6研究的设计原理。Semaglutide是一种新型长效GLP-1受体激动剂，与人GLP-1同源性高达94%，经结构修饰其半衰期延长，每周仅需皮下注射一次。与其他降糖药物CVOT类似，SUSTAIN 6研究旨在评估semaglutide治疗对T2DM患者心血管事件以及其他长期结局的影响。研究设计为随机、双盲、安慰剂对照、平行组临床试验，共纳入20个国家3297例T2DM患者。主要入组标准为年龄≥50岁且既往有心血管病史（包括CKD 3~5期）或年龄≥60岁伴至少1项心血管高危因素。所有受试者在接受标准降糖治疗的基础上，随机分为4组：分别接受semaglutide 0.5 mg（n=826）、1.0 mg（n=822）以及安慰剂0.5 mg（n=824）、1.0 mg（n=825）治疗，均为皮下注射每周一次。中位随访时间为2.1年。

主要终点为从随机分组到首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中任一复合终点事件的时间。次要终点为从随机分组到首次发生扩展的复合心血管结局终点事件及其每个单独成分、全因死亡/非致死性心肌梗死/非致死性卒中任一复合事件的时间，其中扩展的复合心血管结局包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、冠状动脉或外周血管血运重建、因不稳定性心绞痛而住院或因心衰而住院。研究者预估，在主要终点方面，semaglutide组非劣效于安慰剂组，风险比的95%可信区间（CI）上限为1.8。

基线时，患者平均年龄64.6岁，60.7%为男性，平均体重为92.1 kg，平均HbA1c 为8.7%，平均糖尿病病程为13.9年。83%患者伴有心血管病史（包括CKD 3~5期），其余17%患者至少伴有1个心血管危险因素且年龄≥60岁。在心血管疾病方面，92.8%患者有高血压，60.5%患者有缺血性心脏病，32.5%患者有心肌梗死，23.6%患者有心衰，缺血性和出血性卒中患者分别占11.6%和3.3%。从研究人群特征来看，入选患者均为心血管疾病高危的T2DM患者。

心血管结局

接下来，美国德克萨斯大学西南医学中心Steven Marso教授详细公布了SUSTAIN 6研究心血管结局。重磅结果利好连连，semaglutide成为继利拉鲁肽之后具有明确心血管获益的第二个GLP-1受体激动剂。现将激动人心的主要结果分享如下，主要和次要终点分析均为将两种剂量的semaglutide组数据合并与安慰剂组进行比较。

1、主要终点：

①semaglutide组患者主要终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）风险显著下降26%（HR 0.74，95%CI：0.58 ~ 0.95，非劣效性检验P＜0.001，优效性检验P = 0.02）（图1）。

②在主要终点的三个单独成分中，semaglutide组患者非致死性卒中风险显著下降39%（HR 0.61，95%CI：0.38 ~ 0.99，P = 0.04）（图2）；semaglutide组患者非致死性心肌梗死相对风险比为0.74（P = 0.12），心血管死亡相对风险比为0.98（P = 0.92）。

图1. semaglutide显著降低主要终点事件风险

图2. semaglutide显著降低非致死性卒中风险

2、次要研究终点：

①semaglutide组患者扩展的复合心血管结局风险显著下降26%（HR 0.74，95%CI：0.62 ~ 0.89，P = 0.002）（图3）。

②semaglutide组患者全因死亡/非致死性心肌梗死/非致死性卒中复合终点风险显著下降23%（HR 0.77，95%CI：0.61 ~ 0.97，P = 0.03）。

③semaglutide组患者冠状动脉或外周血管血运重建风险显著下降35%（HR 0.65，95%CI：0.50 ~ 0.86，P = 0.003）。

④semaglutide治疗不增加因不稳定心绞痛住院风险（HR 0.82，95%CI：0.47 ~ 1.44，P = 0.49），也不增加因心衰住院风险（HR 1.11，95%CI：0.77 ~ 1.61，P = 0.57）。

图3. semaglutide显著降低扩展的复合心血管结局风险

临床和代谢结局

丹麦哥本哈根Gentofte医院Tina Vilsbøll 教授汇报了SUSTAIN6研究在临床和代谢方面的结果。

①血糖：104周时，与各自安慰剂组相比，0.5 mg和1.0 mg semaglutide治疗组患者平均HbA1c 分别下降0.7%和1.0%（P值均< 0.001），达到HbA1c < 7.0%和≤ 6.5%的患者比例均显著更高（P值均< 0.0001），研究期间需要增加降糖药（包括胰岛素）治疗的患者比例显著更少（P值均< 0.0001）。两组低血糖和严重低血糖发生率相似。

②体重：104周时，与各自安慰剂组相比，0.5 mg和1.0 mg semaglutide治疗组患者平均体重分别降低2.9 kg和4.3 kg（P值均< 0.001），体重降低幅度≥ 5%和≥ 10%的患者比例均显著更高（P值均< 0.0001）。

③微血管结局：包括新发肾病或肾病加重（新发持续大量蛋白尿、持续血清肌酐倍增和MDRD肌酐清除率<45 ml/min/1.73 m2 、需持续肾脏替代治疗或因肾病死亡）和糖尿病视网膜并发症（玻璃体出血、视力丧失或需要用玻璃体腔注射剂或光凝治疗）。结果显示，semaglutide组新发肾病或肾病加重的风险较安慰剂组显著降低36%（HR 0.64，95%CI：0.46 ~ 0.88，P = 0.005）（图4），其主要得益于持续大量蛋白尿的显著减少；但糖尿病视网膜并发症发生率显著高于安慰剂组（HR 1.76，P = 0.02）。

④血压和心率：104周时，与各自安慰剂组相比，0.5 mg和1.0 mg semaglutide治疗组患者平均收缩压分别下降1.3 mm Hg（P = 0.10）和2.6 mm Hg（P < 0.001）。在心率方面，0.5 mg和1.0 mg semaglutide治疗组患者心率分别比各自安慰剂组高2.0次/分和2.5次/分（P值均< 0.001）。

图4. semaglutide显著降低新发肾病和肾病恶化风险

安全性

英国斯旺西Abertawe Bro Morgannwg大学NHS综合医院Stephen Bain教授介绍了SUSTAIN 6研究的安全性结果。总体来说，与安慰剂组相比，semaglutide组所有不良事件发生率相似，虽然因不良事件（主要为胃肠道副作用）而中断治疗的患者比例更高，但严重不良事件如心脏疾病发生率更低。

semaglutide组胃肠道不良事件发生率更高，程度多为轻至中度，且随治疗时间延长而减弱。在胰腺炎方面，semaglutide组和安慰剂组分别有9例和12例受试者发生轻度急性胰腺炎，两组均无患者发生重度胰腺炎；semaglutide组脂肪酶和淀粉酶水平显著高于安慰剂组。semaglutide组和安慰剂组分别有58例和61例患者发生胆囊疾病。两组恶性肿瘤发生率相当，其中胰腺癌semaglutide组1例，安慰剂组4例；两组均无甲状腺髓样癌发生。

总结

Semaglutide治疗2年预防一次主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）的NNT=45。对于心血管高风险T2DM患者，标准治疗联合semaglutide显著降低主要心血管不良事件达26%、降低非致死性卒中风险39%、降低扩展的复合心血管结局风险26%、降低全因死亡/非致死性心肌梗死/非致死性卒中复合终点风险23%，降低血运重建风险35%。而且，semaglutide治疗可显著改善血糖控制、减轻体重、降低收缩压，并显著降低肾病风险，为T2DM患者带来全面获益。Semaglutide总体安全性和耐受性良好。

讨论与展望

在最后的讨论环节，与会专家充分肯定了SUSTAIN 6研究的重要意义，并对semaglutide的临床应用前景进行了展望。目前，来自SUSTAIN 1-6临床研究的数据均表明，semaglutide治疗T2DM患者具有良好的降糖有效性和安全性，最新公布的SUSTAIN 6研究结果证实其具有额外心血管获益，这无疑将令该药临床价值倍增。作为新型长效GLP-1受体激动剂，semaglutide每周一次的用药频率可极大简化治疗方案，有助于提高依从性。目前，该药即将提交上市申请，让我们共同期待其顺利成为临床T2DM治疗的新选择！

责任编辑：糖小护

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